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Comparaison des dosages de l'hormone parathyroïdienne intacte et bioactive chez des patients atteints d'insuffisance cardiaque aiguë

Mis à jour le 28/06/2013 par Biotribune RÉDACTION

 

 

Résumé

Des études récentes ont montré que les dosages de la PTH pouvaient fournir des informations complémentaires au diagnostic et à l'estimation du risque chez des patients atteints d'insuffisance cardiaque.

Les auteurs ont comparé les valeurs de la PTH intacte et de la PTH bioactive chez des patients atteints d'insuffisance cardiaque aiguë, et ont mis en évidence une corrélation étroite entre ces deux formes de PTH et les marqueurs cardiaques connus, à l'exception de la Troponine T hautement sensible.

Ils ont démontré que la PTH bioactive , sous réserve d'études sur une population plus importante, pourrait contribuer à une meilleure estimation du risque chez des patients en insuffisance cardiaque.

Mots-clés

PTH, insuffisance cardiaque, galectine-3, troponine, NT-proBNP

 

Abstract

Recent evidence has suggested that measurement of PTH might provide complementary information for the diagnosis and risk  stratification of patients with heart failure.

The authors compared intact and bioactive PTH assays in patients with severe heart failure.

The correlation between intact and bioactive PTH assays was very high in patients with heart failure. Intact and bioactive PTH as well  as non-PTH (1-84) were significantly and positively correlated to cardiac markers BNP, NT-proBNP and Galectin-3 but not to Troponine T hs. 

The authors demonstrated that bioactive PTH testing, subject to studies on more important populations, might contribute to а better risk stratification in patients with heart failure.

Keywords

PTH, heart failure, galectin-3, BNP, Troponin, NT-proBNP

 

On connaît le rôle important joué par l'hormone parathyroïdienne (PTH) dans la régulation du métabolisme phosphocalcique. Plus récemment, on а évoqué l'intérêt potentiel de la mesure de la PTH chez des patients atteints d'insuffisance cardiaque. qui permettrait une meilleure estimation du risque (1).

Mais c'est la première fois, qu'une équipe, celle de l'Université catholique de Louvain, en Belgique, sous la direction de Damien Gruson (2), а comparé chez des patients atteints d'insuffisance cardiaque aiguë (IC), la PTH intacte et la PTH bioactive, à l'aide, respectivement, des trousses dites de 2ème et de 3ème générataion,  et a déterminé les valeurs de la non PTH (1-84). Ont été également évaluées les relations entre PTH intacte et PTH bioactive et mortalité cardiovasculaire, parallèlement aux autres marqueurs cardiaques : BNP, NT-proBNP, galectine-3 et troponine T hautement sensible (TnT hs).

 

Comme le souligne d'emblée Damien Gruson, l’insuffisance cardiaque est une pathologie de plus en plus fréquente en raison de l’augmentation des populations à risque (sujets âgés, hypertendus, diabétiques ou encore ayant survécu à un infarctus du myocarde) et associée à un haut degré de morbidité, une mortalité importante ainsi qu’à un fort taux de réadmission en milieu hospitalier. L’impact de l’insuffisance cardiaque sur les dépenses de santé est donc significatif. Cette pathologie est également caractérisée par un processus de remodelage cardiaque et d’activation neurohormonale. Parmi les neurohormones stimulées, citons l’adrénaline et la noradrénaline, l’endothéline, l’arginine-vasopressine et les différents peptides natriurétiques. La notion d’hyperparathyroïdisme secondaire est également documentée chez l’insuffisant cardiaque. D’autres hormones du métabolisme phosphocalcique et régulateur de la parathormone, tel le Fibroblast Growth Factor 23 (FGF23), sont aussi  majorées en cas d’insuffisance cardiaque. L’identification de biomarqueurs associés à l’insuffisance cardiaque et à son évolution offre donc des perspectives diagnostiques et pronostiques en permettant l’identification des patients les plus à risque et pouvant nécessiter une prise en charge plus agressive.

 

 

Dr D. Gruson, Pr M. Rousseau,, Mme S. Ahn, Mr T. Lepoutre

 

 

 

Ingrid A. Andersen et John C. Burnett Jr.

Par ailleurs, Ingrid A. Andersen et John C. Burnett Jr. du Laboratoire de recherche en cardiologie-néphrologie de la Mayo Clinic, à Rochester dans l'état du Minnesota, aux Etats-Unis, qui collaborent avec l'équipe des Cliniques Universitaires Saint Luc, apportent quelques précisions supplémentaires sur l'intérêt de nouveaux marqueurs. En effet, disent-ils, la physiopathologie de l'insuffisance cardiaque est complexe, et la réaction des autres organes induite par l'insuffisance cardiaque fait qu'il y а libération importante de biomarqueurs par le rein, le système vasculaire, la glande parathyroïdienne et le système osseux.

De tels marqueurs peuvent ainsi être intégrés aux autres marqueurs cardiaques connus. En effet, récemment, le Fibroblast Growth Factor 23 (FGF 23,facteur de croissance des fibroblastes), très probablement d'origine osseuse, est apparu comme étant un marqueur à forte valeur pronostique de l'insuffisance cardiaque systolique.

Ces nouveaux marqueurs peuvent ainsi jouer un rôle important dans la stratification du risque.

Des progrès dans la connaissance des facteurs qui stimulent la production du FGF23 devraient confirmer sa valeur en tant que biomarqueur, mais aussi pourraient permettre d'identifier des cibles pour de nouvelles approches thérapeutiques.

 

Méthodes

Population étudiée

Elle était composée de 73 patients hospitalisés dans les Cliniques Universitaires Saint-Luc de Bruxelles en Belgique, entre mars et décembre 2004. Ces patients étaient atteints d'IC, étaient âgés en moyenne de 68 ans, dont 56 hommes et 17 femmes, classés stades II-IV selon la NYHA, et dont l'étiologie était pour 54 d'entre eux une ischémie, pour 19 d'entre eux, une cardiomyopathie dilatée, et pour le reste une diminution de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (de 22% en moyenne). Les patients ont été suivis jusqu'en novembre 2010.

Ils ont tous été traités de façon optimale par des inhibiteurs de l'ACE (enzyme de conversion de l'angiotensine), 80% ont reçu des béta-bloquants, 86% des diurétiques, et 78%, des antagonistes des récepteurs de l'aldostérone.

 

Dosage des paramètres biologiques

La PTH intacte et la PTH bioactive ont été dosées à l'aide de trousses de la Société DIASORIN France.

Les techniques de dosage de la PTH dites de 2ème génération, dénommées "PTH intacte" étaient supposées doser la PTH intacte 1-84; or, comme le précise Syvie Dantard, responsable de la gamme immunologie chez DIASORIN France, en 2005 une équipe canadienne а découvert que les tests de seconde génération reconnaissaient aussi des fragments PTH 7-84  comme si c'était de la PTH 1-84 et donc surévaluaient les concentrations de l'hormone bioactive.

Ces tests n'étaient donc pas spécifiques et dosaient à la fois la molécule de PTH bioactive ( PTH 1-84, constituée de 84 acides aminés) et d'autres fragments, tels que les fragments 7-84 (que l'on trouve en concentrations élevées chez les insuffisants rénaux chroniques) ainsi que d'autres fragments issus de la dégradation de la PTH, tous ces fragments étant dénommés "Non PTH".

Aujourd'hui, les tests dits de 3ème génération permettent de doser plus spécifiquement la PTH bioactive (3): le principe du dosage consiste à utiliser deux anticorps , l'un se fixant sur la partie 1-6, l'autre se fixant à l'extrémité a.a.84.

 

L'intérêt du travail de Damien Gruson et coll. est d'avoir comparé pour la première fois les concentrations de "PTH intacte" et de "PTH bioactive", les dosages ayant été réalisés sur automate LIAISON de Diasorin, la non-PTH étant calculée par la différence PTH intacte - PTH bioactive.

Les limites supérieures des intervalles de référence étaient respectivement de 81 pg/mL pour la PTH intacte et de 35 pg/mL pour la PTH bioactive.

Le BNP а été déterminé sur automate Beckman Coulter avec le test DxI BNP, le NT-proBNP et la Troponine T hautement sensible l'ont été sur analyseur Cobas e411 de Roche Diagnostics; la galectine-3 а été mesurée par une technique immunoenzymatique de BG Medicine, USA.

La vitamine D а été dosée sur l'automate LIAISON de Diasorin et la filtration glomérulaire а été estimée par la formule "Modification of Diet in Renal Disesase".

 

Résultats

L'ensemble des résultats des principaux biomarqueurs pour les 73 patients souffrant d'insuffisance cardiaque sont présentés dans le tableau 1 (valeur médiane et intervalle correspondant).

 

Biomarqueur  Concentration (médiane et intervalle)
Filtration glomérulaire (mL/mn/1,73 m2)  50,1 ( 12,6-183,2)
Calcium (mg/dL)  9,1 (7,7-10,6)
Phosphore (mg/dL) 3,7 (2,2-7,5)
BNP (pg/mL) 527 (22-5017)
NT-proBNP (pg/mL) 3745 (112-33020)
Troponine T Hs (pg/mL) 29,1 (3-2597)
Galectine-3 (ng/mL)  17,4 (7,9-49,6)
PTH intacte (pg/mL)  101 (20-380)
PTH bioactive (pg/mL) 35 (7-157)

 

 

 

 

 

 

 

 

Tableau 1- Biomarqueurs dans l'insuffisance cardiaque.

 

Sur ce tableau, on voit bien que les concentrations de PTH bioactive sont nettement inférieures à celles de la PTH intacte chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque aiguë, mais les concentrations de ces deux formes de PTH sont statistiquement  parfaitement corrélées (r=0,95, p <0,001).

Les auteurs ont constaté que 68% des patients avaient une PTH intacte supérieure à l'intervalle de référence, tandis que 51% avaient des taux de PTH bioactive supérieurs à l'intervalle de référence.

Les concentrations de PTH intacte et de PTH bioactive étaient positivement corrélées avec l'âge, et négativement avec la filtration glomérulaire.

La calcémie et la phosphorémie étaient normales, bien que les concentrations de 25 0H Vitamine D étaient dans l'ensemble basses ( valeur médiane de 11,0 ng/mL, avec un intervalle de 5 à 35,2 ng/mL)

Les concentrations de PTH intacte et bioactive , de même que celles de la non PTH (1-84) étaient positivement corrélées avec les valeurs du BNP, du NT-proBNP et de la galectine-3, mais n'avaient pas de lien avec la TnT hs.

Chez 21 patients, qui souffraient probablement d'insuffisance rénale, les valeurs de filtration glomérulaire étaient < 40mL/min/1,73 m2.

En revanche, chez ceux dont la filtration glomérulaire était > 40mL/min/1,73 m2, les concentrations de PTH intacte et bioactive ainsi que la non PTH (1-84) étaient positivement corrélées au BNP, au Nt-proBNP et à la galectine-3.

Sur les 73 patients de l'étude, 43 sont décédés et 6 ont subi une transplantation cardiaque. Après 6 années de suivi, 24 patients étaient encore en vie.

 

Les courbes de survie ( d'après Kaplan-Meier) des patients dont la stratification du risque en fonction de la PTH intacte et de la PTH bioactive а été établie, sont représentées sur la figure 1 : pour la PTH intacte, les courbes de survie divergent significativement (fig.1 А), tandis que pour la PTH bioactive cette divergence est encore plus prononcée (fig.1 B) ; ainsi, par exemple, on voit qu'au 1er tertile, le % de survie à 1500 jours est d'environ 62% avec la PTH intacte comme marqueur, et de 70% avec la PTH bioactive,  ce qui voudrait dire que la PTH intacte et surtout la PTH bioactive pourraient améliorer la stratification du risque.

 

Discussion

Pour la première fois cette étude а permis de comparer les dosages de la PTH intacte et de la PTH bioactive et de déterminer la non PTH(1-84) chez des patients atteints d'insuffisance cardiaque aiguë.

Elle а montré que les taux de PTH intacte et bioactive chez ce type de patients n'étaient pas comparables , mais qu'ils étaient corrélés non seulement au BNP et au NT-proBNP, mais aussi à la galectine-3, un marqueur de la fibrose et du remodelage du tissu cardiaque, et que les dosages de PTH bioactive pourraient améliorer la stratification du risque, comparés à ceux de la PTH intacte.

Cet aspect а été récemment mis également en évidence chez des insuffisants cardiaques, en termes de diagnostic et de stratification du risque (4). On а également noté une corrélation positive entre PTH intacte, NT-proBNP, adiponectine et ostéoprotégérine (4).

Cette étude а montré que les deux formes de PTH étaient positivement corrélées au NT-proBNP et au BNP, et pour la première fois, également et significativement à la galectine-3.

Les auteurs ont également mis en évidence la corrélation entre ces marqueurs cardiaques et la PTH chez des patients ne présentant pas d'insuffisance rénale, ce qui suggèrerait le rôle potentiel de la PTH dans la physiopathologie de l'insuffisance cardiaque.

 

Si l'on se réfère aux courbes de survie selon Kaplan-Meier, la stratification du risque pourrait être améliorée par les dosages de la PTH bioactive.

Cependant, les analyses à plusieurs variables de type Cox montrent que seul le NT-proBNP demeure un facteur prédictif  de décès à long terme.

Les auteurs reconnaissent que ce type de recherche concernant l'intérêt de la PTH bioactive en termes de pronostic doit être mené sur des cohortes plus importantes.

Ainsi, bien que dans cette étude, la fraction non PTH (1-84) soit elle aussi corrélée aux marqueurs cardiaques, sa valeur pronostique doit être étudiée sur un plus grand nombre de patients.

 

Conclusion

Cette étude а démontré les corrélations significatives existant entre, d'une part PTH intacte, PTH bioactive et non PTH, et, d'autre part  BNP, NT-proBNP et Galectine-3.

La spécificité des méthodes de dosage de la PTH avec les tests dits de 3ème

génération pourraient ainsi impacter favorablement la valeur diagnostique et pronostique de la mesure de la PTH chez des patients atteints d'insuffisance cardiaque.

 

Enfin, comme l'a souligné le Dr Gruson, de nouveaux marqueurs apparaissent  tels le FGF23, et pourraient raffiner encore plus le pronostic de cette catégorie de patients.

 

 

Références

1. Schierbeck LL, Jensen TS, Bang U, Jensen G, Køber L, Jensen JE. Parathyroid hormone and vitamin D-markers for cardiovascular and all-cause mortality in heart failure. Eur Ж Heart Fail 2011; 13: 626-32.

2. D. Gruson, T. Lepoutre, S.A. Ahn, J.M. Ketelslegers, M.F. Rousseau. Comparison between intact and bioactive parathyroid hormone assays in patients with severe heart failure. Clin Biochem 2013; 46: 391-394.

3. Melamed ML, Eustace JA, Plantinga  LC, Jaar BG, Fink NE, Parek RS, et al. Third-generation parathyroid hormone assays and all-cause mortality in incident dialysis patients; the CHOICE study. Nephrol Dial Transplant 2008; 23: 1650-1658.

4. Loncar G, Bozic B, Dimkovic S, Prodanovic N, Radojicic Z, Cvorovic V et al. Association of increased parathyroid hormone with neuroendocrine activation and endothelial dysfunction in elderly men with heart failure. Ж Endocrinol Invest 2011; 34: e 78-85.

 

 

 

 

 

 

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